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常用的藥物依賴性實(shí)驗(yàn)方法

[2013/3/12]

  一、身體依賴性試驗(yàn):評價新藥的身體依賴性潛力,根據(jù)新藥所屬類別不同,需分別進(jìn)行以下幾方面試驗(yàn):

  1、自然戒斷試驗(yàn):自然戒斷試驗(yàn)屬于慢性實(shí)驗(yàn), 對實(shí)驗(yàn)動物通常以劑量遞增法給于試驗(yàn)藥物;有的也采用恒量法。自然戒斷實(shí)驗(yàn)的戒斷癥狀發(fā)作慢, 持續(xù)時間長, 對戒斷癥狀的定量有一定困難。但現(xiàn)已能在小鼠 ,大鼠 ,狗和猴等多種動物定量評價阿片類藥物的身體依賴性潛力。試驗(yàn)原則是連續(xù)給予動物一段時間的受試藥后突然停藥,觀察動物出現(xiàn)的戒斷癥狀,與同類的代表藥物作對比,按照戒斷癥狀的嚴(yán)重程度判斷受試藥的依賴性潛力。

  2、替代試驗(yàn):替代試驗(yàn)是研究受試藥物對藥物戒斷癥狀的抑制能力,進(jìn)而評價受試藥物與阿片類藥物身體依賴性特征和強(qiáng)度的類似性。但抑制戒斷癥狀試驗(yàn)可能出現(xiàn)假陽性和假陰性。有些癥狀僅在某種動物出現(xiàn),另一些癥狀則在幾種動物中出現(xiàn)。所以評價受試藥物對多種戒斷癥狀的抑制能力是非常重要的。

  3、催促試驗(yàn):試驗(yàn)原則是在短時間內(nèi)給予動物大劑量受試藥,然后注射受體對抗劑,觀察和記錄是否出現(xiàn)戒斷癥狀及其程度。此法只適用于競爭性受體對抗劑的阿片類藥物。

  4、誘導(dǎo)試驗(yàn):大部分鎮(zhèn)靜催眠藥無競爭性受體對抗劑,因而不可能進(jìn)行催促試驗(yàn),可采用誘導(dǎo)試驗(yàn)。試驗(yàn)原則是判斷鎮(zhèn)靜催眠藥的一項(xiàng)重要指標(biāo)是驚厥。在自然戒斷試驗(yàn)中,動物需進(jìn)行較長時間給藥才有可能在斷藥后出現(xiàn)自發(fā)性驚厥,而誘導(dǎo)試驗(yàn)可以應(yīng)用各種誘發(fā)驚厥的方法如聽源性發(fā)作(audiogenic seizures)、戊四唑(pentylenetetrazole)驚厥,在試驗(yàn)中只采用閾下刺激強(qiáng)度,它們對正常動物不引起驚厥發(fā)作,但對鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生身體依賴性的動物,在斷藥期間出現(xiàn)反跳性興奮,原來的閾下刺激就可能誘發(fā)驚厥。

  二、精神依賴性試驗(yàn):評價新藥的精神依賴性潛力,可采用“自身給藥”(self administration)試驗(yàn),這是一種操作式條件行為(operant behavier)試驗(yàn),測定靜脈注射藥物對動物的強(qiáng)化效應(yīng)(reinforcing effect),是當(dāng)前國際上通用的評價藥物精神依賴性潛力的試驗(yàn)方法。此外,常用的還有藥物辨別試驗(yàn)和條件位置偏愛試驗(yàn)。

  1、自身給藥實(shí)驗(yàn)方法:自身給藥試驗(yàn)方法是一種操作式行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn),人們可以應(yīng)用行為分析的原理依據(jù)自身給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果研究對行為的影響。基本原理:具有依賴性的藥物與食物和水一樣具有強(qiáng)化效應(yīng),可以作為強(qiáng)化劑使動物形成穩(wěn)定的操作式條件反射性行為。一種本身無強(qiáng)化作用的刺激(如光)或行為,以一定的方式有規(guī)律的與給予該種藥物相聯(lián)系,那么這種刺激或行為也會使動物產(chǎn)生藥物的強(qiáng)化作用。

  2、藥物辨別試驗(yàn):藥物辨別試驗(yàn)與自身給藥試驗(yàn)一樣,屬操作式條件行為試驗(yàn),方法依據(jù)的原理也相同。它可以判斷一種藥物在控制行為方面是否具有辨別刺激功能,即能否使動物辨別或區(qū)分兩種或兩種以上的藥物情形,繼而產(chǎn)生不同的行為反應(yīng)。由于藥物辨別試驗(yàn)中動物不需手術(shù)插管,維護(hù)較易,可長時間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所以應(yīng)用較寬。

  3、條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn):條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)是1979年建立并逐漸完善的一種非操作式行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法。方法簡單,近年來應(yīng)用廣泛。

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